7 mai 2015 – En route vers des essais cliniques

Une nouvelle avancée dans la thérapie génique : le syndrome de Crigler-Najjar

Federico Mingozzi, responsable de l’équipe Immunologie et Thérapie Génique dans les maladies du foie à Généthon, a présenté des travaux qui prouvent sur les rongeurs l’efficacité d’une thérapie génique dans une maladie rare du foie, le syndrome de Crigler-Najjar.

Le résultat de ces travaux, fruit d’une collaboration avec une équipe italienne et une équipe hollandaise, a été présenté à Amsterdam le 7 mai lors du 48e congrès annuel de l’ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition). Il démontre une correction à long terme d’une anomalie génétique qui est à l’origine de l’accumulation toxique de la bilirubine, une substance fabriquée par le foie, chez des modèles murins du syndrome de Crigler-Najjar. Cette maladie héréditaire du métabolisme (mutation du gène UGT1A1) provoque un ictère intense et chronique (une jaunisse), et devient toxique pour le cerveau. Les troubles neurologiques qui suivent aboutissent souvent au décès du patient.

Une seule injection nécessaire

L’équipe de Federico Mingozzi (Généthon, Evry/France), en collaboration avec l’équipe d’Andres Muro (ICGRB, Trieste/Italie) et l’équipe de Piter Bosma (AMC, Amsterdam/Pays-Bas), a transféré grâce à un vecteur AAV (virus adénoassocié), spécialement développé par Généthon, une copie du gène UGT1A1 (codant pour la production de la bilirubine GT, l’enzyme chargée d’éliminer la bilirubine) dans les cellules hépatiques (hépatocytes) de rats et de souris porteurs de l’anomalie. Après injection, les niveaux de bilirubine transformée des animaux traités sont équivalents à ceux des animaux sains. La correction a été confirmée plus de 6 mois après l’injection, sans nécessiter aucune intervention supplémentaire.

Vers un essai clinique de phase I/II

Ces résultats ouvrent la voie à la mise en place d’un essai clinique de phase I/II d’ici fin 2016 dont Généthon sera le promoteur. En 2015, ont lieu les études de toxicité réglementaires et la transposition industrielle pour la production du lot clinique de traitement selon les normes BPF (Bonnes pratiques de fabrication) assurée par Généthon. Vingt patients seront inclus dans 5 centres investigateurs en Europe à terme : en France (APHP Antoine Béclère), aux Pays-Bas (Academic Medical Center), en Allemagne (Hannover Medical School), et en Italie (Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII à Bergame et Federico II Hospital à Naples).

• « Je suis très enthousiaste à l’idée de poursuivre ce projet dont la force vient du fait que tous les acteurs — les chercheurs, les centres cliniques et les associations de malades (en France, Italie et Pays-Bas, très actives — travaillent de manière très étroite depuis 2013. » explique Federico Mingozzi, à l’origine des travaux.
• Frédéric Revah, le directeur général de Généthon voit dans ce résultat la promesse d’un nouveau défi à relever : « En effet, après avoir engagé le développement de traitements de thérapie génique pour des déficits immunitaires, pour des maladies du muscle et contribué au développement de traitements pour des maladies de la vision et du sang, Généthon va entamer le développement d’un candidat médicament pour le foie. Une nouvelle démonstration du savoir-faire de Généthon et de son expertise unique : développer et produire simultanément des traitements de thérapie génique pour des familles différentes de pathologies rares. »

Retrouver l’article original sur le site de l’AFM-TELETHON

Poursuite de la mise au point des vecteurs dans le but de réaliser des essais cliniques sur des patients Crigler-Najjar.

L’AFM-Téléthon soutient actuellement un programme de recherche qui vise à mettre au point un traitement de thérapie génique pour la maladie de Crigler Najjar de type 1. Ce programme s’appuie sur les résultats précliniques des équipes des docteurs Nicolas Ferry (Inserm, Nantes) et Piter Bosma (AMC, Amsterdam), qui travaillent depuis de nombreuses années dans ce domaine.

La stratégie thérapeutique adoptée consiste à administrer par voie intraveineuse et à l’aide d’un vecteur AAV (Adeno-Associated Virus), une copie normale du gène qui est muté chez les patients et qui conduit à un déficit complet de l’enzyme UGT1A1. Cette stratégie s’est révélée efficace dans un modèle animal de la maladie, le rat Gunn, puisque l’administration d’un vecteur AAV-UGTA1 a entrainé une diminution significative et à long terme de l’hyperbilirubinémie chez ces animaux.

Ce programme est mené en partenariat avec Généthon qui produira les lots précliniques, ainsi que les lots cliniques du vecteur médicament AAV-UGT1A1 qui seront administrés chez les patients. Les études précliniques actuellement en cours serviront de base à la mise en place d’un essai clinique de Phase I/II, qui devrait se dérouler en France (Pr Philippe Labrune, Hôpital Antoine Béclère, Clamart) et en Hollande.

Démarrage d’essais cliniques de phase I/II de thérapie cellulaire menés par le Pr SOKAL sur des maladies du cycle du l’urée et Crigler-Najjar. https://ichgcp.net/fr/clinical-trials-registry/NCT01765283#

Autorisation de ces essais cliniques en Belgique, en Grande-Bretagne, et en France (AFSSAPS).

Nicolas Ferry,chercheur en thérapie génique, du CHU de Nantes, travaille sur notre maladie depuis de nombreuses années déjà.

Nicolas Ferry représente pour tous nos malades , un grand espoir.

En effet, celui-ci vient tout récemment, de réussir à guérir complètement des rats Gunn atteints de la maladie de Crigler-Najjar.

Il vient de publier en août 2005, dans la revue Hépathologie, le résultat de ses travaux (Successful Gene Therapy of the Gunn Rat).

Nicolas Ferry est confiant et souhaite maintenant passer à des essais cliniques pour aboutir à un traitement chez l’homme .

Il vient de nous informer (juin 2005), que son projet clinique avance encore doucement, mais que la construction des vecteurs vient de commencer au Généthon d’Evry.

C’est le début d’une longue route…, mais le départ est donné !

Une équipe vient aussi de guéri des rats Gunn.

Travaux publiés en mars 2005 (lire l’article).

Les Dr Ambrosino et Toietta travaillent aussi dans la même direction.

Un essai de thérapie cellulaire a eu lieu en décembre sur la petite Rama. Nous n’avons pas de nouvelles depuis.

Lire l’article

Des essais ont été menés sur un médicament, Orlistat, susceptible de faire baisser la bilirubine, mais ces essais viennent d’être interrompus car ce médicament n’induisait qu’une très faible baisse de la bilirubine,(moins de 10%) et occasionnait de nombreux effets indésirables.